W San Francisco Jill Valentine ma do czynienia z epidemią zombie i nowym wirusem T, Leon Kennedy jest na tropie porwanego naukowca DARPA, a Claire Redfield bada potworną rybę, która zabija wieloryby w zatoce. Wraz z Chrisem Redfieldem i Rebeccą Chambers odkrywają, że wszystkie wskazówki z ich oddzielnych spraw zbiegają się w tym samym miejscu, na wyspie Alcatraz, gdzie zamieszkało nowe zło i czeka na ich przybycie.
